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                1. 曙光!干細胞療法為廣大肝病患者帶來新希望!

                  時間:2019-07-10 18:45 作者:美亞生物 點擊:

                  近年來干細胞研究越來越受到關注,干細胞可用于許多疾病,包括神經系統疾病、糖尿病、腎臟、肝臟疾病甚至癌癥等的治療。已有大量干細胞應用于肝病治療的研究報道,尤其在針對急性肝損傷、肝炎、酒精肝、肝硬化、肝衰竭等都有良好的療效。

                   

                   

                  中國肝病的流行性病學‍

                   

                  在2018年中華醫學會肝病學分會學術會議上,專家指出全國現有4億肝病患者,病毒性肝炎占9600萬例,非酒精性脂肪性肝病2億例,酒精性肝病6000萬例,其他肝病3700萬例,肝病在我國是一個嚴重的公共衛生問題。

                   

                   

                  病毒性肝炎呈世界流行,嚴重危害人類健康,阻礙社會經濟的發展。據統計,全球每年有近140萬人死于病毒性肝炎。我國是病毒性肝炎的高流行區,近20年來,死亡率一直居于我國法定傳染病報告的前列。

                   

                  2011-2018年中國病毒性肝炎發病數及死亡數

                  數據來源:中國疾病預防控制中心

                   

                  2017-2018年中國病毒性肝炎單月發病數及死亡數

                  數據來源:中國疾病預防控制中心

                   

                   

                  肝臟功能

                   

                  肝臟是維持體內合成與分解代謝、解毒、膽汁分泌、免疫及激素調節等功能穩定的重要器官。各種原因導致的肝硬化、肝癌等終末期肝病內科保守治療療效均欠佳,病情常不能逆轉,病死率極高,但醫學界至今仍未找到確切有效的治療方法。

                   

                  異體肝臟移植是目前治療終末期肝病的最有效手段,移植后長期生存率可達70%~85%[2] 。但是,有限的肝臟供體遠遠不能滿足臨床需求,據報道,等待肝移植的患者在等待期病死率達15%。

                   

                  目前針對肝功能衰竭的其他治療方法有通過膜濾或樹脂交換作用的體外人工肝、體外應用同種或異種肝細胞的生物人工肝,以及體內肝細胞移植等。近年來,肝細胞移植作為改善肝功能、橋接肝移植的治療方法已越來越被人們所認識,已有實驗研究和小規模臨床實踐開展。我們在極限肝切除動物實驗中也證實骨髓間充質干細胞(mesenchymal stem cell, MSC)分化來源的肝細胞移植可以降低死亡率,改善肝功能。[3]

                   

                  近年來,隨著分子生物學和細胞生物工程技術的發展,干細胞技術的深入發展給眾多疾病的治療尤其是終末期肝病的治療提供了新思路及新療法,在再生醫學開創了一個新領域,有著誘人的前景。目前骨髓干細胞,尤其是骨髓間充質干細胞作為較理想的細胞和基因移植治療的種子細胞,其研究備受關注。

                   

                   

                  干細胞的作用原理‍

                   

                  干細胞是一類具有無限自我更新和定向分化能力的多潛能細胞,是一類未分化的原始細胞。干細胞控制和維持細胞的再生,在一定的條件下,可以分化成機體內任何類型的組織和器官,實現機體的內部建構和自我康復。

                   

                  干細胞療法的作用原理:(1)干細胞具有干細胞能分化為肝細胞,替代纖維化的肝細胞,再生肝細胞能維持正常代謝功能;(2)干細胞分泌細胞因子,減少細胞外基質和膠原生成、促進膠原降解,修復肝受損的部位;(3)抑制炎癥反應,上調Treg細胞,調節免疫功能。

                   

                  肝臟干細胞是能夠參與肝細胞的再生和損傷修復,同時具有干細胞特質的細胞的總稱。根據其起源分為肝源性肝干細胞和非肝源性肝干細胞。

                   

                  圖2 可用于治療終末期肝病的移植干細胞來源

                  MSC: 間充質干細胞;HSC: hematopoietic stem cells, 造血干細胞;ESC: 胚胎干細胞;PESC: 胰腺上皮干細胞;UCBSC: 臍帶血干細胞;OC: 卵圓細胞。

                   

                   

                   

                  2005-2016年關于干細胞治療肝病的臨床研究高達40項,用于肝硬化時有一定的療效。

                   

                  臨床試驗應用骨髓MSC治療肝病的臨床實驗近兩年來已有小量病例報道。Terai 等選擇9例肝硬化患者抽取其自體骨髓,將未分選的單個核細胞經外周靜脈回輸,發現在24 周的觀察期內,患者血漿白蛋白、總蛋白水平提高[5]。

                   

                  臨床試驗Lyra分離骨髓單個核細胞自體回輸10例慢性肝病患者,發現患者血清總膽紅素下降,白蛋白升高[7]。在一組非雙盲隨機對照臨床實驗中,30例患者被隨機分為細胞治療組和安慰劑組,細胞治療組采用自體回輸骨髓單個核細胞。90d的隨訪觀察發現,治療組較安慰劑組白蛋白水平升高,Child-Pugh 評分下降,提示骨髓干細胞治療明顯有益于晚期肝硬化患者[8]。

                   

                  臨床試驗17例失代償期肝炎肝硬化患者,用自體骨髓間充質干細胞經肝動脈移植治療,結果至第4周,16例患者乏力改善,14例患者食欲增加;隨訪至1年,12例患者腹水減少或者消失,術后無嚴重不良反應及嚴重并發癥。術后8周肝功能ALT、AST明顯下降。術后12周ALB、CHE明顯升高,PT、PTA、FIB 12周時明顯改善;術后6個月門靜脈直徑、脾靜脈直徑、脾臟大小術后較術前明顯縮小[9] 。

                   

                  臨床試驗將18只SD大鼠隨機分為3組,對照組、模型組和移植組,模型組和移植組應用四氯化碳誘導建立大鼠肝纖維化模型,造模后移植組大鼠經尾靜脈緩慢注入1mL骨髓間充質干細胞(5×105個),模型組經尾靜脈注入等量的生理鹽水;對照組大鼠不予任何處理。移植治療后4周,檢測各組大鼠肝纖維化、肝功能指標,觀察大鼠肝臟病理組織學變化[10]。

                   

                  結果與結論:①對照組肝臟組織結構正常;模型組肝臟組織內門管區見纖維組織增生,有炎癥細胞浸潤,肝細胞空泡變性,排列紊亂,組織結構破壞;移植組肝臟組織破壞介于正常組和模型組之間。②移植組肝纖維化指標血清透明質酸酶、血清Ⅳ型膠原、血清Ⅲ型前膠原水平均明顯低于模型組(P< 0.05);移植組肝功能指標血清谷丙轉氨酶、血清白蛋白、谷草轉氨酶水平均明顯低于模型組(P < 0.05)。③結果表明四氯化碳可以誘導大鼠肝纖維化,骨髓間充質干細胞移植可以減輕肝臟纖維化程度,改善肝臟功能[10]。

                   

                   

                  各項臨床試驗證明,經過干細胞療法后患者肝功能有明顯恢復趨勢,相信隨著研究的進一步深入,骨髓干細胞的治療機制會更加明確、局限性會被逐步克服,骨髓干細胞移植也將給肝病患者帶來新的希望。

                   

                  文獻參考

                  [1] JiangY,VilleneuvePJ,FentonSS,etal.Livertransplantationandsubsequentriskofcancer:findingsfrom aCanadiancohortstudy.LiverTranspl,2008,14:1588-1597.

                   [2] Stockmann HB, IJzermans JN. Prospects for the temporarytreatment of acute liver failure. Eur J Gastroenterol Hepatol,2002, 14(2): 195-203

                  [3] 曲強, 李秉璐,  李曉斌,  等.  中國醫學科學院中國協和醫科大學科學年會學術論文集

                  [C]. 北京: 中國協和醫科大學出版社, 2007, 436-41

                  [5] Terai S, Ishikawa T, Omori K, et al. Improved liver functionin patients with liver cirrhosis after autologous bone mar-row cell infusion therapy. Stem Cells, 2006, 24(10): 2292-8

                  [6] Mohamadnejad M, Alimoghaddam K, Mohyeddin-BonabM, et al. Phase 1 trial of autologous bone marrow mesen-chymal stem cell transplantation in patients with decom-pensated liver cirrhosis. Arch Iran Med, 2007,10(4):459-66

                  [7] Lyra AC, Soares MB, da Silva LF, et al. Feasibility andsafety of autologous bone marrow mononuclear cell trans-plantation in patients with advanced chronic liver disease.World J Gastroenterol, 2007, 13(7): 1067-73

                  [8] Lyra AC, Soares MB, da Silva LF, et al. A pilot randomizedcontrolled study used to evaluate efficacy of autologousbone marrow mononuclear cells transplantation in patients with advanced chronic liver disease (abstr). Hepatology,2007,46(Suppl): 271A

                  [9]  WU Feng;PU Chun-wen;ZHANG Yong;The Sixth People’s Hospital of Dalian;中國肝臟病雜志(電子版) ,Chinese Journal of Liver Diseases(Electronic Version) ,2015,03

                  [10]王長武; 房新輝,骨髓間充質干細胞經尾靜脈移植治療肝纖維化,Chinese Journal of Tissue Engineering Research February 5, 2016 Vol.20, No.6 

                   

                  (責任編輯:美亞生物)
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